已知中枢神经系统(CNS)的细菌感染会导致长期神经系统并发症，并可能引起成人和儿童出现严重的感染性脑功能障碍。新出现的证据表明，中枢神经系统感染可能会增加个体在15 年内患痴呆症的风险，并且阿尔茨海默症与免疫反应之间存在明确的联系。
虽然目前的治疗策略可以抑制炎症，但它们在预防感染后认知能力下降方面的能力仍然有限。研究者们希望能够开发限制或逆转神经损伤的新型有效治疗方法，并强调持续研究感染对大脑的长期影响的重要性。
为了了解细菌引起的神经炎症与感染后认知变化之间的关系，Oklahoma大学健康科学中心的研究人员使用诺达思的鼠类家居行为活动观测箱(PhenoTyper)和动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)进行了一系列啮齿类动物实验。这种实验设置使他们能够研究全身性和中枢神经系统感染如何逐渐损害学习、记忆和整体决策能力。
神经炎症与记忆丧失
Listeria monocytogenes (Lm)是一种具有神经侵袭性的细菌病原体。Cassidy及其同事将小鼠暴露于两种Lm菌株：一种能够感染大脑的神经侵袭性菌株Lm 10403s，以及一种缺乏listeriolysin O基因的hly基因（Δhly）。第三组小鼠仅进行假注射，所有小鼠均接受14天的抗生素治疗。流程图如图1A所示。
在注射后1个月到4个月，小鼠接受一系列旨在评估学习和记忆能力的行为测试。这些测试包括在装有认知墙的鼠类家居行为活动观测箱(PhenoTyper)笼中进行的基于奖励的辨别任务。带有认知墙的PhenoTyper是一种自动化的家庭笼设备，可以非侵入性地测量动物的运动和认知能力（图1B）。在测试过程中，通过摄像头持续跟踪小鼠的运动和决策，使用动物运动轨迹跟踪系统(EthoVision XT)记录和分析小鼠的活动。
在行为测试阶段之后，研究人员收集脑样本，并评估T细胞亚群的变化是否与观察到的学习、记忆和决策能力的缺陷相关，以了解炎症如何影响感染后的认知变化。
结果
Lm感染会损害学习能力
在感染后1个月时，各组在初始阶段和反转阶段的差异相对较小（图2A）。然而，到感染后4个月时，感染10403s的小鼠明显与其他组不同（图2B）。当直接比较每个治疗组感染后1个月和4个月的结果时，性能差异更加明显。这表明未感染小鼠在1个月和4个月时的累积学习指数相互重叠，而对于感染Δhly Lm的小鼠，观察到较小的差异（图2C，D）。相比之下，从Lm 10403s感染中恢复的小鼠在1个月和4个月时的指数出现分歧，尤其是在反转阶段（图2E）。与未感染的对照组相比，感染Lm会损害反转阶段的认知能力（图2F，H）。
测量动物通过认知墙做出正确选择的次数，以及达到预先设定的成功标准所需的时间，特别是正确选择的百分比。选择的进入标准要求动物成功学习每项任务，基于在过去30次进入中达到80%的成功率。图3所示结果表明，在反转阶段，感染10403s的小鼠在感染后4个月达到80%标准所需的时间明显多于未感染小鼠（图3B），而在感染后1个月时则没有差异（图3A）。尽管感染10403s的小鼠在4个月时需要更多时间才能达到标准（图3D），但执行的进入次数没有差异（图3C，D）。
在家笼环境中移动的距离在Lm感染后下降
在感染后1个月进行测试时，各组在初始阶段或反转阶段的移动距离没有差异（图4A）。相反，在感染后4个月测量时，Lm感染的小鼠在初始阶段和反转阶段的移动距离都明显少于未感染的小鼠（图4B）。此外，10403s感染的小鼠在两个阶段的移动距离都少于Δhly感染的小鼠。
脑样本中的变化
感染 Lm 10403s（而非Δhly Lm）后 1 个月，CD8+和CD4+ T淋巴细胞数量显著增加。感染后4个月，CD8+、CD69+CD8+ T淋巴细胞和CD8+ TRM的数量仍然较高，但CD4+细胞数量恢复到稳态水平。脑CD8+ T淋巴细胞数量较高与认知能力下降的相关性最强。
总结
Lm是一种具有神经侵袭性的细菌病原体，常被用于研究先天性和适应性免疫对中枢神经系统感染的反应。然而，关于Lm感染后神经认知后遗症的数据缺乏。本文提供的数据表明，从Lm感染中恢复的小鼠在神经认知功能的多个测量指标上存在缺陷。
参考文献
Cassidy, B. R., Logan, S., Farley, J. A., Owen, D. B., Sonntag, W. E. & Drevets, D. A. (2023).Progressive cognitive impairment after recovery from neuroinvasive and non-neuroinvasive Listeria monocytogenes infection Front. Immunol. 14, 1146690.
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